Фамилия Лопусев — редкий пример того, как простое прозвище закрепилось в документах и не исчезло со временем. В её основе лежит слово «лопух», но не в современном переносном значении «растяпа» или «простофиля», а в прямом, ботаническом. Лопухом, или репейником, в народе называли назойливое колючее растение, цепляющееся за одежду. Прозвище Лопух могли дать человеку по разным причинам: за внешнее сходство (например, за большие оттопыренные уши), за манеру «прилипать» или за то, что он жил у зарослей лопуха.

Образование фамилии идёт по стандартной для русских фамилий модели: от прозвища Лопух через притяжательный суффикс -ев. Обычно суффикс -ов/-ев присоединяли к основам на согласный, но здесь мы видим форму Лопусев, а не Лопухов. Это говорит о том, что в основе лежала не прямая форма «лопух», а, скорее всего, производное прозвище Лопус или Лопусь. Такое «смягчение» корня характерно для северных и северо-западных говоров, где слово могло звучать как «лопус» (ср. «лопух» — «лопушок»). Таким образом, Лопусев — это «сын Лопуса» или «человек из рода Лопусовых».

По сословной принадлежности фамилия почти наверняка крестьянская. В среде духовенства, где часто давали «растительные» фамилии (Розов, Троицкий), лопух не использовали из-за его простонародного и даже бранного оттенка. Дворянских родов Лопусевых в истории не зафиксировано. Это фамилия, которая возникла в среде, где прозвища давали по приметным чертам, а не по школьному учебнику.

Географически фамилия встречается разрозненно, но с заметным пятном в Вологодской и Архангельской областях, что подтверждает версию о северном происхождении. В некоторых переписях XVII–XVIII веков встречаются варианты написания Лопусев и Лопусевъ, что говорит о том, что фамилия уже тогда была устоявшейся. В советское время, когда фамилии потеряли сословную окраску, Лопусевы разъехались по стране, но очаговой концентрации за пределами Русского Севера не образовали.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями — Лопухов, Лопухин, Лопухинский, — то Лопусев стоит особняком. Лопухов и Лопухин образовались от той же основы, но с разными суффиксами (-ов и -ин), и встречаются гораздо чаще. Лопусев же — более редкий вариант, сохранивший фонетический отпечаток местного говора. Именно эта редкость и делает фамилию ценной для тех, кто ищет свои корни: она не «стерлась» в массовом употреблении и указывает на конкретный регион.