Фамилия Лопушов построена по простой и прозрачной модели: основа «лопуш» плюс типичный русский суффикс -ов, указывающий на принадлежность («чей?»). В центре внимания — прозвище или мирское имя Лопуш, которое и дало начало фамилии. Слово «лопух» (или «лопуш» в диалектном произношении) в русских говорах имело два основных значения: растение репейник и, в переносном смысле, простоватый, нерасторопный человек, «простофиля». Скорее всего, прозвище закрепилось за человеком по второму значению — так могли назвать медлительного или наивного крестьянина.

Однако стоит учитывать, что в некоторых регионах «лопушом» называли не только репейник, но и широкий лист вообще (например, лист лопуха или капусты). Поэтому возможна и версия, что прозвище дали по внешности — например, человеку с большими ушами или широкими ладонями, которые сравнивали с лопушиными листьями. Такие прозвища по сходству с растением или его частью — распространённое явление в русской ономастике.

Географически фамилия Лопушов встречается преимущественно в центральных и южных регионах России, особенно в Воронежской, Тамбовской и Рязанской областях. Это указывает на её происхождение из среды крестьянства или однодворцев — сословия, где прозвища часто становились фамилиями без изменений суффикса. Редкость фамилии объясняется тем, что прозвище Лопуш не было широко распространено: оно звучало скорее как насмешливое, а не как уважительное, поэтому закреплялось в документах не так часто, как, скажем, Кузнецов или Смирнов.

С точки зрения словообразования, фамилия Лопушов стоит в одном ряду с такими же «растительными» фамилиями, как Лопухов, Репейников, Крапивин. Но если в фамилии Лопухов основа «лопух» с твёрдым окончанием, то Лопушов — более редкий вариант с мягким «ш», что может говорить о местном говоре: в некоторых диалектах слово произносили именно как «лопуш». Таким образом, фамилия Лопушов — это не просто «сын лопуха», а точный слепок с живого народного прозвища, которое могло звучать по-разному в разных губерниях.