Фамилия Лопушихина — женская форма фамилии Лопушихин, и в ней сразу слышен редкий суффикс -ихин. Если большинство русских фамилий заканчивается на -ов/-ев или -ин, то модель на -ихин встречается заметно реже. Она характерна для северных и северо-восточных областей России — например, для Архангельской, Вологодской, Вятской губерний. Суффикс -ихин образует фамилию от прозвища или имени, которое уже имело суффикс -иха: Лопушиха → Лопушихин → Лопушихина. Такой способ словообразования — один из признаков, что предки носителя фамилии жили на Русском Севере.

Основа фамилии — «лопух». В русских говорах лопухом называли не только растение с широкими листьями, но и неловкого, простоватого человека. Слово «лопушиться» означало «топорщиться», «ершиться», а в некоторых диалектах — «обижаться», «дуться». Прозвище Лопух или Лопушиха могло закрепиться за человеком рассеянным, застенчивым или, наоборот, надутым и обидчивым. В ономастике есть и другая версия: в отдельных местностях «лопухой» называли особую породу собак (что-то вроде лохматой дворняжки), но это толкование менее распространено.

Встречаемость фамилии невысокая. По открытым данным, Лопушихины сосредоточены в основном в Кировской области, на юге Архангельской и в Пермском крае — это как раз территория бытования фамилий на -ихин. В дореволюционных переписях и метрических книгах фамилия фиксируется с конца XVIII века, преимущественно среди крестьян и мещан. Сословной элиты среди Лопушихиных не было — это фамилия, рождённая в деревне, от прозвища, данного по внешности или характеру.

Любопытно, что фамилия не имеет никакого отношения к «лошади» или «лопуху» как к чему-то отрицательному в современном бытовом смысле. В народной среде прозвища давали без злого умысла — по самой заметной черте. И если предок был Лопух, значит, его так и запомнили: то ли рассеянным, то ли с большими ушами, то ли с широкой душой.