Фамилия Лопушенко — яркий пример украинской модели фамилий на -енко. По данным ономаста Б. Унбегауна, суффикс -енко, характерный для Поднепровья и Левобережной Украины, первоначально означал «маленький», «сын такого-то». То есть Лопушенко — это «сын Лопуша» или «маленький Лопуш».

В основе фамилии лежит прозвище Лопуш. Самое очевидное объяснение — от слова «лопух» (растение репейник). В народной речи лопухом называли не только растение, но и простоватого, доверчивого человека, которого легко обмануть. Однако есть и другая версия: в южнорусских и украинских говорах «лопух» могло означать «большой лист» или «широкий предмет». Прозвище могли дать человеку с большими ушами (по ассоциации с широкими листьями лопуха) либо неуклюжему, медлительному.

Менее распространённая, но возможная версия связывает фамилию с географическим названием. На Украине есть несколько сёл с корнем «Лопуш» — Лопушна, Лопушанка, Лопухово. Переселенец из такого села мог получить фамилию Лопушенко как указание на место выхода. В этом случае фамилия перекликается с польской моделью образования от названий на -ув (Лопухув → Лопуховский).

Интересно, что фамилия Лопушенко почти не встречается в центральных великорусских губерниях — её ареал плотно привязан к Украине и югу России. В реестре казаков Запорожской Сечи XVII–XVIII веков подобные прозвища фиксировались нередко: прозвище Лопуш было простым, бытовым, а значит, и фамилия могла возникнуть в среде казачества или крестьянства, без связи с дворянским сословием.