Фамилия Лысухин образована от прозвища Лысуха. В основе прозвища, скорее всего, лежит прилагательное «лысый» — так могли назвать человека без волос на голове. Но в народной речи у слова «лысуха» был и другой смысл: так говорили об опытном, бывалом человеке, «тёртом калаче». Прозвище закреплялось за человеком как наиболее употребительное именование, а со временем легло в основу фамилии.

Словообразовательная модель здесь прозрачная: суффикс -ин указывает на принадлежность — «чей?» — «сын Лысухи». Это типичная патронимическая модель для северных и центральных областей России, где фамилии на -ин так же распространены, как на -ов. В словаре Б. Унбегауна «Русские фамилии» подобные образования от прозвищ с основой на -а/-я подробно разобраны: они возникали, когда исходное прозвище оканчивалось на гласный, и суффикс -ин присоединялся напрямую.

Любопытно, что у фамилии есть «двойники» по корню: Лысов, Лысёнков, Лысаков. Но Лысухин стоит особняком — в нём сохранилась редкая форма Лысуха, которая сегодня почти не встречается как самостоятельное прозвище. Это косвенно указывает на древность фамилии: она могла закрепиться ещё в XV–XVI веках, когда прозвища с таким суффиксом были в ходу. Географически фамилия тяготеет к Поволжью и южнорусским областям, хотя точных данных о концентрации носителей в открытых источниках немного.

Прозвище Лысуха могло быть ироничным — не обязательно человек был лысым от природы. В крестьянской среде лысина часто ассоциировалась с возрастом или болезнью, но прозвище могли дать и молодому парню за раннюю плешь. Вторая версия — «опытный» — тоже правдоподобна: бывалого человека на селе уважали, и такое прозвище скорее выделяло, чем обижало. Какая из двух версий верна для конкретного предка, теперь не установить, но обе рабочие и не противоречат друг другу.