Фамилия Лысухо звучит необычно и сразу обращает на себя внимание. В её основе лежит прозвище, которое могло быть дано человеку с характерной внешностью: лысая голова или высокий лоб. В говорах слово «лысый» могло иметь и переносное значение — «бедный», «неимущий», «голый». Вторая часть фамилии — суффикс -ух(о) — типична для украинской и южнорусской антропонимии. В отличие от распространённых -ов/-ев, суффикс -ух(о) образовывал прозвища, которые затем становились фамилиями без дополнительных окончаний: Лысухо, Голодухо, Чернухо. Такая модель характерна для восточнославянских земель, особенно для территории современной Украины и юга России.

Если разобрать фамилию по составу, то корень «лыс-» указывает на признак, а суффикс «-ух-» придаёт слову оттенок просторечия или даже иронии. Носитель прозвища Лысухо — это, скорее всего, человек, которого в окружении выделяли по отсутствию волос. В крестьянской среде такое прозвище не было оскорбительным, а служило точной бытовой приметой, как и многие другие фамилии, образованные от внешних черт (Горбач, Кривонос, Белоус).

Фамилия Лысухо не относится к числу частых, но встречается в основном в южных регионах России и на Украине. В документах XVII–XVIII веков подобные прозвища фиксировались среди казачества и вольных поселенцев, где фамилии часто закреплялись именно в такой усечённой форме. Поскольку фамилия не имеет дворянского или книжного происхождения, её носители в большинстве своём — потомки крестьян, ремесленников или казаков. Никаких известных исторических деятелей с этой фамилией не зафиксировано, что типично для фамилий, возникших в низших сословиях и не попавших на страницы официальных хроник.

С точки зрения словообразования, Лысухо стоит в одном ряду с фамилиями, где суффикс выполняет роль окончания, а не просто форманта. Это так называемые «украинские» фамилии без патронимического суффикса, которые не склоняются по падежам как прилагательные. В русском языке они закрепились в неизменной форме: Иван Лысухо, у Ивана Лысухо. Такая особенность нередко приводит к путанице, но именно она и выдает южное происхождение фамилии.