Фамилия Мадюскин — редкий случай, когда географическая привязка оказывается чуть ли не важнее разбора корня. Если снять суффикс -ин (указывающий на принадлежность: «чей?» — Мадюскин), остаётся основа Мадюск-. Скорее всего, перед нами вариант фамилии Мадюшкин, где произошла замена звука «ш» на «с». В русской ономастике такое встречается: диалектное «шепелявое» произношение или просто описка писаря могли дать новую форму.

Корень, в свою очередь, восходит к уменьшительной форме имени Матвей — Мадюша, Мадя. Матвей — имя древнееврейского происхождения («дар Яхве»), очень популярное в старину среди крестьян и посадских людей. От него образовались десятки фамилий: Матвеев, Матюшин, Матюхин, Мадягин. Мадюскин — один из самых редких вариантов этой цепочки, причём суффикс -ск- здесь вторичен: он не указывает на польское или украинское происхождение (как в фамилиях на -ский), а возник на русской почве из-за стяжения (Мадюскин < Мадюшкин).

Поскольку фамилия встречается крайне редко, её носители, скорее всего, происходят из одного небольшого региона. По данным современных телефонных справочников и архивных выборок, Мадюскины фиксируются преимущественно в Нижегородской области и в соседней Мордовии. Это подтверждает версию о местном, диалектном происхождении: в говорах Поволжья «ш» и «с» могли смешиваться. Таким образом, предок человека с этой фамилией — скорее всего, крестьянин или ремесленник из северо-восточной части России, которого в обиходе звали Мадюша, а его детей и внуков стали записывать как Мадюскины.