Фамилия Макрощелкин — редкий случай, когда прозвище складывается из двух корней, каждый из которых сам по себе мог бы стать фамилией. Первая часть, «макро-», восходит к греческому μακρός (длинный, большой), но в русском языке она почти не встречается в чистом виде, зато есть в заимствованных терминах вроде «макрос» или «макроэкономика». Вторая часть — «щелк» — звукоподражательная основа, от которой образованы глагол «щелкать» и существительное «щелчок». Соединение этих двух частей в прозвище даёт образ человека, который производит громкий, «большой» щелчок, возможно, пальцами, языком или при работе с механизмами.

Модель образования фамилии — суффикс -ин, который в русской ономастике указывает на принадлежность: «чей сын?» — Макрощелкин, то есть сын или потомок человека по прозвищу Макрощелок. Суффикс -ин в этом случае типичен для прозвищной основы, особенно если исходное слово оканчивалось на твёрдый согласный. Фамилия явно книжная, «кабинетная» по происхождению: в крестьянской среде, где прозвища были простыми и конкретными, такое греко-русское гибридное образование маловероятно. Скорее всего, её дали в семинарской или учительской среде, где любили ироничные прозвища с налётом учёности.

Географически фамилия не привязана к какому-то одному региону — она встречается точечно, чаще в записях XIX–XX веков, что подтверждает её искусственный, а не диалектный характер. Сравните с однокоренными фамилиями: Щелкунов (от «щелкун» — тот, кто щёлкает), Щелчков (от «щелчок»), Мокрощелкин (с иной первой частью, «мокрый»). В отличие от них, Макрощелкин стоит особняком из-за приставки «макро-», которая не встречается в народных прозвищах. Это даёт основание предполагать, что прозвище Макрощелок могло быть дано человеку за манеру речи, за привычку выделять слова громким щелчком пальцев или за звонкий голос, который «щёлкал», как выстрел.

Социальный контекст фамилии — скорее всего, духовное или мещанское сословие. В среде семинаристов фамилии нередко составляли из двух частей с претензией на античность, и «макро-» здесь смотрится как пародия на учёность. Версия, что основа — искажённое «мокрощелкин» (от «мокрый» + «щелк»), маловероятна: «макро-» и «мокро-» в русском языке не путаются на слух, и написание устойчиво. Таким образом, фамилия Макрощелкин — это редкий образец книжного прозвища, за которым стоит образ человека с громкой, «щёлкающей» речью или манерой поведения.