Фамилия Манусенко — характерный пример украинской фамилии, образованной по продуктивной модели на -енко. Суффикс -енко в украинской ономастике (и шире — в южнорусской) выполнял роль отчества или указания на принадлежность к роду: буквально «маленький», «сын» или «потомок» такого-то. В данном случае основа — Манус.

Корень Манус неочевиден, и здесь возможны две основные версии. Первая: Манус — это разговорная или диалектная форма крестильного имени Мануил (от древнееврейского «Иммануил» — «с нами Бог»). В народной речи имена нередко усекались: Мануил превращался в Мануса, а от него уже шло отчество Манусенко. Вторая версия: прозвище Манус могло возникнуть от польского или украинского слова «манус» (рука) — так могли назвать человека с необычными руками, мастера ручного труда или того, кто работал «из рук вон» плохо. Однако вторая версия менее вероятна: в украинских говорах слово «манус» в значении «рука» почти не фиксируется, оно характерно скорее для польского языка, где «manus» — архаизм или латинское заимствование.

Географически фамилия Манусенко тяготеет к центральным и восточным областям Украины: Полтавщина, Черкащина, Сумщина. Встречается она и в южных регионах России (Кубань, Ростовская область) — туда фамилию принесли переселенцы из Малороссии в XVIII–XIX веках. В дореволюционных переписях носители фамилии числились преимущественно среди крестьян и казаков, что типично для украинской фамилии на -енко: в дворянской среде такая модель почти не использовалась.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Мануйлов, Мануилов, Манушкин — показывает, что Манусенко стоит особняком: это не просто вариация того же имени, а отдельная уменьшительно-отческая форма. Если Мануйлов — прямое отчество от полного имени, то Манусенко предполагает промежуточную народную форму Манус. Такое словообразование характерно для среды, где имена перекраивали на бытовой лад, а суффикс -енко закреплял родовую принадлежность. Так что предок нынешних Манусенко, скорее всего, был простым человеком, которого в обиходе звали Манусом, а его дети и внуки уже стали носить фамилию по отцу.