Фамилия Мануйкин — одна из тех, что хранят в себе разговорную, народную форму церковного имени. Её основа — каноническое имя Мануил (от древнееврейского «иммануэль» — «с нами Бог»). В русской бытовой традиции XVII–XVIII веков полное имя Мануил часто сокращали и переделывали в Мануйло или Мануйла — так звучало проще и привычнее для крестьянской и посадской среды. От этой обиходной формы через притяжательное прилагательное и родилась фамилия: Мануйкин буквально означал «сын Мануйлы» или «человек из семьи Мануйлы».

Суффикс -ин указывает на принадлежность к конкретному лицу, что типично для русских фамилий, образованных от имён, оканчивающихся на -а, -я (ср. Ильин, Никитин, Фомин). Мануйкин — фамилия недворянская, простонародная, скорее всего крестьянская или мещанская. В дворянских родословных она не встречается, поскольку знатные роды предпочитали книжные формы (Мануилов, Мануильский) или польско-украинские варианты.

В документах XIX века фамилия фиксируется преимущественно в центральных и южнорусских губерниях: Курской, Воронежской, Тамбовской, а также в Поволжье. В этих местах имя Мануил было распространено среди духовенства и крестьян, но в просторечии почти всегда звучало как Мануйло. Интересно, что в некоторых переписях встречается двойное написание — Мануйкин и Мануйлов, но первое устойчивее именно в среде, где фамилии только начинали закрепляться, и передавалось по отцу без изменений.

Редкость фамилии объясняется тем, что имя Мануил никогда не входило в число самых популярных на Руси, в отличие от Ивана или Петра. Однако Мануйкины — не случайные люди: их предки, скорее всего, были либо церковнослужителями (дьячками, пономарями), либо крестьянами, получившими фамилию по деду или отцу, которого в деревне звали Мануйкой. Сегодня фамилия остаётся малочисленной, но узнаваемой — её носители встречаются в России, на Украине и в странах, куда уехали переселенцы из чернозёмных губерний в XX веке.