Фамилия Мануйовы образована от крестильного имени Мануй — просторечной формы библейского имени Иммануил. В переводе с древнееврейского оно означает «с нами Бог». Имя Иммануил известно по Ветхому Завету как пророческое имя грядущего Мессии, а в православной традиции оно ассоциируется с Рождеством Христовым. На русской почве имя обросло множеством уменьшительных и производных форм: Мануй, Мануил, Мануша — и именно от одной из них, Мануй, и пошла фамилия.

Модель фамилии классическая: к основе Мануй добавили патронимический суффикс -ов, указывающий на принадлежность к главе семьи. В буквальном смысле Мануйовы — это «дети Мануя». Обычно такую фамилию получал сын человека по имени Мануй, а со временем она закрепилась за целым родом.

В некоторых источниках фамилию связывают с восточным, тюркским происхождением, возводя её к выходцам из Золотой Орды, печенегам или половцам, и относят её появление к XV–XVII векам. Однако здесь важно уточнить: само имя Мануй (как вариант Иммануила) — чисто христианское, греческого происхождения, и пришло оно на Русь вместе с православием, а не из тюркской среды. Версия о восточных корнях могла возникнуть из-за внешнего сходства фамилии с тюркскими антропонимами на -уй, но для этой фамилии она вторична. Гораздо правдоподобнее, что фамилия Мануйовы — обычная русская семинарская или крестьянская фамилия, образованная от канонического имени через его народную форму.

В дворянской среде такие фамилии действительно встречались, и это связано с тем, что среди русского дворянства было много выходцев из других земель, принимавших православие. Однако для фамилии Мануйовы нет надёжных подтверждений её принадлежности к титулованным родам. Чаще всего она бытовала среди духовенства, купечества и крестьянства — особенно на юге России, в Малороссии и в казачьих областях, где имя Мануил было распространено шире, чем в северных губерниях.

Фамилия пишется с ударением на второй слог — Ману́йовы. Встречаются варианты Мануиловы, Мануйловы — это однокоренные образования от той же основы, но с разными суффиксами. Все они восходят к одному имени и означают одно и то же: «потомки того, кого назвали в честь Божьего присутствия».