Фамилия Манышкина (мужская форма — Манышкин) образована по стандартной русской модели: к основе, чаще всего прозвищу, добавляется притяжательный суффикс -ин, указывающий на принадлежность «чей?» — сын или потомок Манышки. Такая модель типична для центральных и северных регионов России, где -ин конкурировал с -ов в фамилиях, произведенных от личных имен и прозвищ на -а/-я.

Корень фамилии спорен и дает сразу две правдоподобные версии, обе связаны с разговорной лексикой. Первая и самая очевидная: от слова «маныш» или «манышка» — в русских говорах так называли детеныша животного, чаще всего зайчонка или щенка, а также в переносном смысле — маленького, невзрослого человека. Сравните с фамилиями Зайкин, Волчков, где прозвище давалось по сходству с животным. В этом случае предок мог получить прозвище Манышка за небольшой рост, робость или юный вид.

Вторая версия, менее распространенная, но тоже имеющая право на существование: от глагола «манить» или существительного «мана» (обман, приманка). В ономастических работах, например у Б. Унбегауна, есть указания на прозвища, связанные с обманом или заманиванием. Манышкой могли прозвать хитрого, льстивого человека, умеющего завлечь. Однако эта гипотеза слабее, так как в говорах фиксируется именно зооморфное значение слова «маныш» — и оно встречается чаще.

Суффикс -ин указывает, что фамилия могла закрепиться еще в допетровскую эпоху, когда фамилии на -ин активно формировались в среде крестьян и посадских людей. В дворянской среде такие фамилии редки, так что Манышкины, скорее всего, происходят из крестьян или мещан. Географически фамилия тяготеет к центральным и поволжским областям: встречается в старых переписях по Рязанской, Тамбовской, Нижегородской губерниям.

Примечательно, что фамилия сохранила архаичное окончание -а в женской форме, что характерно для русских фамилий, но в разговорной речи сейчас часто склоняется по общему правилу. Ударение, судя по диалектному произношению, падает на первый слог: Ма́нышкин, а не Маны́шкин — это тоже указывает на севернорусское или среднерусское происхождение, где ударение в прозвищах часто ставили на корень.