Фамилия Маргузова — женская форма от Маргузов, и её редкость начинается уже с суффикса. В русских фамилиях преобладают модели на -ов/-ев и -ин, а окончание -ов здесь стоит после основы на -уз-, что встречается нечасто. Основа же — Маргуз — почти наверняка восходит к тюркскому или иранскому имени Маргуз или Маркуз. В тюркских языках «мар» или «марг» часто связано со змеёй или драконом (ср. «мар» — змея в некоторых диалектах), а «гуз» может быть вариантом «куз» — глаз или око. Таким образом, Маргуз могло быть прозвищем человека со «змеиным глазом» — либо по внешности (острый, пристальный взгляд), либо по характеру (хитрый, скользкий).

Есть и другая версия, менее экзотическая. Маргуз — это искажённое Маркоз или Маркос, то есть производное от крестильного имени Марк. В южнорусских и украинских говорах «с» перед глухими согласными могло переходить в «з», а гласная редуцироваться: Маркос → Маркуз → Маргуз. Если так, то фамилия Маргузов — патроним от уменьшительной формы Марк, и предок носителя был либо Марком, либо сыном человека по прозвищу Маркуз.

Географически фамилия Маргузова тяготеет к югу России и Поволжью — регионам, где веками шло смешение славянского и тюркского населения. Встречается она и у казаков: в списках донских и кубанских фамилий попадаются похожие варианты. Социально это, скорее всего, фамилия крестьянская или казачья, без дворянских корней — в родословных книгах Маргузовы не значатся.

Интересная деталь: в некоторых документах XIX века фамилию писали через «с» — Маргусова, что указывает на колебания в произношении и записи. Такая вариантность — верный признак того, что фамилия бытовала в устной среде и записывалась на слух, а не по бумажным реестрам.