Фамилия Матрюхина образована от имени или прозвища Матрюха. В основе лежит крестильное имя Матрона (от латинского matrona — «знатная женщина», «мать семейства»). В русском быту это имя давали редко, но в просторечии оно дало множество производных форм: Матрёна, Матрюха, Матря. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Матрюхины — это дети, потомки или люди из дома Матрюхи.

Интересная особенность — фамилия Матрюхина женская по форме, но исходно мужская: в русской традиции фамилии на -ин склонялись по роду носителя. Современная фиксация в женском роде — результат паспортной унификации XX века, когда женщинам перестали менять окончание. Исторически же предок-основатель звался Матрюха, и это было прозвище, а не полное имя. В документах XV–XVII веков встречаются похожие формы: Матрюшка, Матрюха — так в быту называли мужчин, носивших имя Матрона (что для мужчины редкость), либо, что вероятнее, так иронично прозывали человека с мягким, домовитым характером или связанного с женской работой.

Географически фамилия тяготеет к центральным и южнорусским областям, особенно к бывшим Тамбовской, Рязанской и Воронежской губерниям, где имя Матрёна было частым, а суффикс -юха характерен для местных говоров. В отличие от фамилий Матрёнин или Матрёшкин, форма Матрюхина сохранила более архаичный и диалектный оттенок.

В сословном отношении Матрюхины — почти наверняка крестьяне или однодворцы. Дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано, что подтверждает её «низовое» происхождение: прозвище, данное в деревне, а не в приказной избе.