Фамилия Мацапулина — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в её основу, почти наверняка связано с украинским или южнорусским диалектным глаголом «мацапурити» или «мацапулити». В этих говорах слово означало «мять, комкать, делать небрежно», а также «пачкать, грязнить». Человек, получивший прозвище Мацапула, скорее всего, был либо неряшливым в работе или в быту, либо, что не менее вероятно, имел привычку мять и теребить что-то в руках — например, одежду или бороду. Глагол этот экспрессивный, звукоподражательный, с корнем «мац-» (ср. «мацать» — трогать, щупать), что усиливает ощущение небрежного, торопливого движения.

Фамилия образована по продуктивной модели с суффиксом -ин, который в русском языке указывает на принадлежность: Мацапулин — это «сын Мацапулы». Женская форма Мацапулина, соответственно, изначально означала «жена или дочь Мацапулы». Суффикс -ин типичен для фамилий, произошедших от прозвищ или имён, оканчивающихся на -а/-я, поэтому Мацапулина органично вписывается в ряд таких фамилий, как Косолапин, Замараев, Грязнов. Важно, что основа «Мацапул-» не имеет прямых параллелей в литературном русском языке, что указывает на её диалектное, локальное происхождение.

Географически фамилия тяготеет к югу России и востоку Украины — к тем областям, где говорят на переходных говорах, впитавших элементы украинской лексики. Встречается она нечасто, что говорит о её относительно позднем закреплении и узком ареале бытования. Сословно носители фамилии, вероятнее всего, относились к крестьянам или мещанам: прозвище бытовое, не «книжное», и вряд ли могло закрепиться за дворянином или духовенством.

Можно предположить и альтернативную, но менее вероятную версию: связь с диалектным словом «мацапура» — так в некоторых местах называли неуклюжего, медлительного человека. Однако глагольная основа «мацапули-» (делать что-то небрежно) даёт более точное и живое объяснение: прозвище Мацапула не столько описывало внешность, сколько характеризовало манеру поведения или работы. В любом случае, фамилия Мацапулина — яркий пример того, как бытовая, почти грубоватая характеристика человека превратилась в его родовое имя.