Фамилия Мазекин — довольно редкая и её происхождение не лежит на поверхности. Сразу стоит отмести версию о связи с именем гетмана Мазепы: суффикс -ин указывает на принадлежность («чей?»), а основа «Мазек» к «Мазепе» прямого отношения не имеет, разве что через общий диалектный корень.

Самая вероятная версия — прозвище Мазека. В русских говорах слово «маза» имело несколько значений: от «грязь» и «мазня» до «льстец» или «пройдоха» (от глагола «мазать» в переносном смысле — «угождать, подмазываться»). Соответственно, Мазекой могли назвать человека неопрятного, неряшливого в одежде, либо, наоборот, хитрого льстеца, умеющего «подмазаться» к нужным людям. Суффикс -ек в основе уменьшительный, так что прозвище могло относиться к молодому человеку с такой характеристикой.

Есть и вторая, менее очевидная, но возможная гипотеза: основа от имени Матвей. В просторечии Матвей мог превращаться в Матюка, а затем в Мазюка или Мазу. В таком случае Мазек — это одна из народных форм имени Матвей (через стадию «Мазей»). Тогда фамилия Мазекин означает «сын Мазеки», то есть потомок человека по имени Матвей в его разговорном варианте.

Третья, совсем маловероятная версия — от слова «мазок» (след кисти), но прозвище «Мазок» или «Мазек» для маляра встречалось бы чаще, однако в документах оно не фиксируется.

Географически фамилия рассеяна, но чаще встречается в центральных и южных областях России, что косвенно подтверждает прозвищное происхождение — в этих регионах слово «маза» было в ходу. Сословно носители фамилии, скорее всего, были крестьянами или мещанами: прозвища редко давали дворянам, а суффикс -ин типичен для фамилий непривилегированных слоёв в XVI–XVII веках.