Фамилия Мефокова — редкий случай, когда в основе лежит не имя и не прозвище, а топоним. Скорее всего, её образовали от названия населённого пункта — Мефодовка или Мефоково. Такие «географические» фамилии часто получали крестьяне, переселившиеся из одной деревни в другую: человека, пришедшего из Мефодовки, в новой общине записывали как Мефокова. Ударение, вероятно, падает на второй слог: Мефо́кова.

Суффикс -ов указывает на принадлежность или происхождение, что типично для русских фамилий, оформленных в мужском роде как Мефоков. Основа «Мефок-» — это усечённая форма от имени Мефодий. В народной речи имя Мефодий нередко сокращали до Мефок или Мефка, отсюда и название деревни, и сама фамилия. Мефодий — греческое имя со значением «методичный», «следующий порядку», но в быту оно ассоциировалось скорее с конкретным человеком, а не с абстрактным качеством.

Встречаются единичные случаи, когда фамилия могла произойти от прозвища Мефок, данного человеку с медлительным, размеренным характером (по смыслу имени), но эта версия менее вероятна: топонимическое происхождение объясняет и суффикс, и редкость фамилии. Географически Мефоковы чаще всего фиксируются в центральных и южных областях России, где были деревни с корнем «Мефод-».

Склоняется фамилия по стандартному правилу: Мефокова (женская форма) остаётся неизменной по падежам, а мужская Мефоков меняется как обычное притяжательное прилагательное. В дореволюционных документах могла писаться через «ять» или с двойным «о» (Мефооков), но современный вариант устоялся.