Фамилия Менцанина — редкая, и её происхождение не лежит на поверхности. Если отбросить случайные совпадения, наиболее вероятная версия ведёт в итальянский регион Ломбардия. Основа фамилии — топоним Менцана (итал. Menzana) или его производные. В Италии существует несколько небольших населённых пунктов и местностей с таким названием, особенно в провинциях Бергамо и Брешиа. Жителя или выходца из Менцаны в итальянском языке назвали бы Menzanino (мужчина) или Menzanina (женщина). Фамилия Менцанина, таким образом, могла быть закреплена за женщиной-переселенкой или же возникнуть как русифицированная форма итальянской фамилии, где окончание -а стало восприниматься как типичное русское окончание фамилий женского рода.

Однако в русской среде фамилия могла появиться и другим путём. В южных и западных губерниях Российской империи, где было много итальянских архитекторов, инженеров, ремесленников и артистов, фамилии на -ино, -ина нередко адаптировались к местной грамматике. Например, итальянская фамилия Menzani могла дать форму Менцанин, а от неё — Менцанина (по модели «чей? — Менцанина дочь»). В этом случае фамилия указывает на принадлежность к роду человека по прозвищу или фамилии Менцанин.

Словообразовательный суффикс -ин в русском языке традиционно указывает на принадлежность: «сын такого-то» или «дочь такого-то». В случае с Менцанина этот суффикс может быть как исконно русским (если фамилия образована от прозвища Менцана), так и привнесённым при адаптации итальянской основы. Сама основа «менц-» в итальянском языке означает «половина», «средний» (от лат. medius). В средневековой Италии прозвище Menzano могли дать человеку среднего роста, занимающему промежуточное положение, или тому, кто владел половиной участка. В русском контексте такое значение маловероятно — скорее всего, это чисто топонимическое заимствование.

Встречаемость фамилии крайне низкая. Она почти не фиксируется в дореволюционных метрических книгах и ревизских сказках, что говорит о её позднем появлении или о малочисленности носителей. Скорее всего, Менцанина — это фамилия одной или нескольких семей, чьи предки в XIX — начале XX века приехали из Италии либо получили фамилию в результате канцелярской ошибки при записи более распространённой фамилии (например, Менцанов или Менцанович). Единственное, что можно сказать с уверенностью: фамилия не крестьянская и не дворянская в привычном русском понимании — её происхождение связано с миграцией и городской средой.