Фамилия Метлушенко — яркий пример украинской модели образования фамилий, где суффикс -енко указывает на происхождение по отцу («чей?») и буквально означает «маленький» или «сын». В отличие от русских фамилий на -ов/-ев, которые закрепились в основном за дворянством и духовенством, фамилии на -енко исторически были распространены среди казачества и крестьянства Левобережной Украины, Слобожанщины и Запорожья. Поэтому основная масса Метлушенко, скорее всего, происходит из этих регионов.

Основа фамилии — прозвище Метлуха или Метлуша. В его основе лежит слово «метла». Прозвище могли дать человеку по нескольким причинам. Самая прямая — по роду занятий: изготовитель мётел или тот, кто ими торговал. В быту метла была предметом первой необходимости, и ремесло метельщика было востребовано. Вторая версия — насмешливое прозвище для высокого, худого и долговязого человека, которого сравнивали с длинной палкой метлы. Третья, менее вероятная, но возможная — за неопрятность или, наоборот, за страсть к чистоте и подметанию.

Форма Метлушенко, а не, скажем, Метлущенко, указывает на конкретный способ образования от имени или прозвища с основой на -уш-/-юш- (Метлуша). Такие уменьшительно-ласкательные суффиксы в украинском языке часто придавали прозвищу фамильярный или бытовой оттенок, отличая его от более грубых форм. В русском языке аналогом могла бы стать фамилия Метёлкин, но украинский суффикс -енко даёт иное звучание и социальный подтекст.

Встречается написание с одной «с» — Метлушенко, что является вариантом, а не ошибкой, и связано с особенностями произношения в некоторых говорах. Фамилия не относится к числу самых частых, но и не является уникальной: носители встречаются не только на Украине, но и в южных областях России, куда переселялись казаки и крестьяне в XVIII–XIX веках.