Фамилия Мезетков — редкая и неочевидная с точки зрения происхождения. Её основа, «Мезетк-», не встречается в современных русских нарицательных словах, поэтому искать корень нужно либо в диалектной лексике, либо в искажённом географическом названии, либо в личном имени.

Скорее всего, перед нами фамилия, образованная от прозвища или имени Мезетко. Суффикс -к- в русских именованиях часто выполнял уменьшительную или обиходную функцию (сравните: Иван — Ивашко, Пётр — Петрунька). Форма на -ко типична для украинской и южнорусской антропонимии. Если Мезетко — это прозвище, то его могли дать человеку по какой-то внешней или поведенческой черте. В некоторых говорах слово «мезга» означает древесную мякоть, внутренний слой коры, а «мезеток» могло бы обозначать нечто мягкое, вялое или, наоборот, того, кто занимался заготовкой лыка и корья. Однако это лишь предположение, так как прямой словарной фиксации слова «мезеток» нет.

Другая версия — топонимическая. На карте России есть несколько мелких населённых пунктов с похожими названиями: например, деревня Мезенцево или река Мезень. Фамилия Мезетков могла возникнуть как искажённый вариант от названия местности вроде «Мезетка» или «Мезетки». В таком случае предок был выходцем из этого места, и его прозвали «мезетский», а потом фамилия упростилась до Мезетков.

Третий вариант — фамилия могла возникнуть от имени Мезет, которое является вариантом крестильного имени Мефодий (в просторечии Мефод, Мефёд, Нефёд) или, менее вероятно, от Матфей. В устной речи имя могло трансформироваться в Мезет, а затем получить типичный русский суффикс -ов, указывающий на принадлежность: «чей? — Мезетков», то есть сын или потомок Мезета.

Фамилия Мезетков не относится к числу дворянских или широко распространённых. Встречается она преимущественно в центральных и южных областях России, а также среди казачества, что подтверждается единичными записями в метрических книгах XIX века. Носители этой фамилии, скорее всего, были крестьянами или мещанами, и их родовая история уходит в небольшие сёла, где прозвище или имя закрепилось за одной семьёй.