Фамилия Мезянкина — женская форма фамилии Мезянкин. Её основа, скорее всего, восходит к прозвищу Мезянка, а оно, в свою очередь, к слову «мезга». В русских говорах мезгой называли внутренний слой коры дерева (луб), а также мякоть, жижу или сок. Человек мог получить такое прозвище за мягкотелость, вялость, или, напротив, за занятие, связанное с заготовкой луба — например, крестьянин, который драл лыко на лапти. Есть и другая, менее вероятная версия: связь с топонимом Мезень (река или город на севере), тогда прозвище Мезянка могло указывать на выходца с тех мест. Однако в этом случае ожидалась бы форма Мезенкин, а не Мезянкин.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Мезянкин — это «сын Мезянки». Такая модель типична для русских фамилий, образованных от прозвищ с окончанием на -а или -я. Фамилия редкая, не входит в списки распространённых русских фамилий. Встречается спорадически, в основном в центральных и северных областях России. Из-за редкости и отсутствия массовых переписей XIX века сословная принадлежность предков-носителей не установлена, но по типу образования это, скорее всего, крестьянская или мещанская фамилия. Ономастические словари (например, работы Б. Унбегауна) подтверждают, что фамилии на -ин от прозвищ с основой на «мезг-» единичны и относятся к числу «говорящих» — тех, что прямо описывали занятие или характер человека.