Фамилия Мезюхо — одна из тех, что сразу привлекает внимание своим необычным финалом. В русской фамильной системе суффикс -о характерен для украинской модели словообразования, и в данном случае он указывает на прозвищное происхождение. Основа «Мезюх-» восходит к украинскому или белорусскому корню. Наиболее вероятная версия связывает её с диалектным словом «мезюга» или «мезя» — так в некоторых говорах называли человека невысокого роста, щуплого, тщедушного, а иногда и просто маленького ребёнка. Суффикс -юх-/-юг- в восточнославянских прозвищах усиливал экспрессивность, придавая оттенок уменьшительности или, наоборот, пренебрежения. Таким образом, Мезюхо — это прямое прозвище по внешности: «мелкий, худощавый парень».

Вторая, менее распространённая гипотеза, отталкивается от глагола «мезить» или «мезюкать» — в некоторых регионах так говорили о невнятной, сюсюкающей речи. Тогда прозвище Мезюха (а затем и фамилия) могло закрепиться за человеком с картавостью или шепелявостью. Однако эта версия слабее, так как глагол имеет узко местное хождение и не фиксируется в основных ономастических словарях.

Географически фамилия Мезюхо встречается прежде всего на западе Украины, в частности в Волынской и Ровенской областях, а также в прилегающих районах Беларуси. Это говорит о том, что предки носителей фамилии были крестьянами или мещанами из этих земель. В дореволюционных метрических книгах фамилия могла писаться как Мезюха, Мезюх или даже Мизюхо — вариативность объясняется тем, что в устной речи звук «е» в безударной позиции часто переходил в «и», а фамилию записывали на слух.

Интересно, что фамилия не образует типичных для России форм на -ов или -ин, что подтверждает её украинские корни. Она сохранилась в почти неизменном виде с XVIII–XIX веков, когда крестьянам начали массово присваивать фамилии по прозвищам. В отличие от фамилий, образованных от церковных имён (Иванов, Петров), Мезюхо — это «говорящая» фамилия, которая напрямую описывала первого носителя: низкорослого, худого или, возможно, неразговорчивого человека. Таких фамилий в украинской ономастике немало: Сухо, Малко, Гнидо, и Мезюхо стоит в одном ряду с ними.