Фамилия Мезюха — редкая, и её происхождение не лежит на поверхности. В отличие от типовых фамилий на -ов или -ин, она образована с помощью суффикса -юх(а), который в русском языке обычно придаёт слову экспрессивный, уменьшительный или пренебрежительный оттенок. Сравните: ворюга, подлюка, или фамилии типа Зюзя, Гуля. Поэтому Мезюха — это, скорее всего, прозвище, закрепившееся в качестве фамилии без дополнительных изменений.

Корень «мез-» отсылает нас к диалектному слову «мезга» или «мезгарь». В разных говорах мезгой называли либо внутреннюю часть коры дерева (луб), либо мелкий лес, кустарник, а в некоторых регионах — болотистую, сырую почву. Мезгарь — это уже человек, занимающийся заготовкой лыка или мочала. Таким образом, Мезюха могло быть прозвищем для того, кто жил в лесистой или болотистой местности, либо для мастера по обработке коры. Вполне вероятно, что прозвище дали человеку невысокого роста или щуплому — по аналогии с «мелким» значением слова.

Есть и вторая, менее очевидная версия. В украинском и белорусском языках «мезюха» или «мезя» может быть искажённой формой от имени Мефодий (в народе — Мефодий, Мефодя). В таком случае фамилия Мезюха — это патроним, образованный от разговорной, домашней формы крестильного имени. Подобные сокращения с суффиксом -юх(а) встречаются в западнорусских и белорусских фамилиях: Семенюха, Иванюха.

Географически фамилия Мезюха встречается нечасто, но её следы ведут в основном в южнорусские и украинские регионы, а также в Беларусь. Это подтверждает обе версии: и диалектное слово «мезга» характерно для этих мест, и уменьшительные формы имён на -юха там более распространены, чем на севере.

Примечательно, что фамилия сохранила свою первоначальную форму без патронимического суффикса -ов. Это типично для прозвищных фамилий, которые застыли в именительном падеже. Если бы предка звали Мезюха, его дети и внуки так и остались Мезюхами, а не превратились в Мезюхиных. Это указывает на то, что фамилия могла закрепиться в крестьянской среде, где официальное оформление фамилий часто шло по более простому пути, чем в дворянских родах.