Фамилия Михалиско происходит от имени Михаил, что по-русски означает «кто как Бог». Но в отличие от привычных русских фамилий на -ов, -ев или -ин, эта фамилия образована по украинской модели с суффиксом -иско. В украинской ономастике суффикс -иско (а также -енко, -ук, -юк) типичен для фамилий, которые сначала были прозвищами или отчествами. Михалиско — это буквально «сын Михаила» или «потомок Михаила». Ударение падает на второй слог: Михали́ско.

Такие фамилии особенно распространены на западе Украины, в частности на Волыни, Галичине, а также среди украинской диаспоры. В России фамилия встречается редко и обычно указывает на украинские корни предков. Интересно, что форма Михалиско сохранила старую украинскую огласовку имени: в разговорной речи украинцы часто произносили «Михайло», и от этой основы появлялись варианты вроде Михайлиско, Михайленко. Форма Михалиско — более краткая, могла возникнуть как местный диалектный вариант или как результат упрощения в документах.

В социальном плане носители фамилии Михалиско в XIX веке были преимущественно крестьянами или казаками. Фамилии на -иско не носили дворяне: эта модель указывает на простое происхождение, на принадлежность к сельской общине. Иногда фамилию могли дать сироте или приёмышу, если не знали точного отчества — просто «Михалиско», то есть «Михайлов сын».

Встречается также версия, что основа фамилии — не имя, а прозвище Михалиско, данное человеку с каким-то заметным качеством, связанным с именем Михаил (например, подражающий святому или просто упрямый). Но это менее вероятно: в украинской традиции фамилии на -иско почти всегда патронимические, то есть указывают на отца.