Фамилия Милиходина — редкий пример, где женская форма закрепилась в качестве основной, но разбирать её всё равно стоит через мужской вариант Милиходин. В основе лежит прозвище или мирское имя Милиход, а оно, в свою очередь, восходит к двум греческим корням: «мили» (μίλη) — «тысяча» и «ход» (ὁδός) — «путь, дорога». Буквально — «тысяча путей» или «тысячепуть». Такое имя могли дать человеку, который много странствовал, был проводником, купцом или просто знатоком дальних дорог.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Милиходин — сын или потомок Милихода. Модель образования типична для русских фамилий, но сама основа необычна. В отличие от более частых Милидовых или Милитиных, где корень «мили» (от греческого «милис» — «тысяча») встречается в именах вроде Милитий, здесь он осложнён вторым корнем «ход». Это не калька с греческого имени, а, скорее всего, народное переосмысление: древнерусские книжники могли соединить два понятия в одно прозвище, обозначающее неутомимого путешественника.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским и малороссийским областям, особенно к Курской, Воронежской губерниям и землям бывшей Слобожанщины. Там греческие имена через церковные календари и торговые связи проникали в крестьянскую среду, обрастая местными суффиксами. Встречаются варианты написания с одной «и» — Милиходин, но двойное «и» в корне («Мили-») сохраняет исходное греческое звучание и встречается в документах XIX века по Курской губернии.

Сословная принадлежность носителей фамилии — в основном крестьяне и мещане. Дворянских родов Милиходиных не зафиксировано. Прозвище Милиход могло закрепиться за ямщиком, странствующим ремесленником или человеком, который славился знанием торговых путей. В современной России фамилия крайне редка, её носители живут в основном в центральных и южных областях.