Фамилия Мищишен — редкий случай, когда географический акцент слышен прямо в окончании. Суффикс -ен, а не стандартное -ов или -ин, сразу выдает западнорусское или украинско-белорусское происхождение. Такая модель типична для фамилий, образованных от личных имён с помощью патронимического суффикса -ен(ко), который со временем мог сократиться до -ен. Если бы фамилия закрепилась в центральной России, она, скорее всего, звучала бы как Мищишин или Мищищев.

Основа фамилии — Мищиш-. Это производная форма от крестильного имени Михаил. В народной речи имя дробилось на множество уменьшительных вариантов: Миша, Мишка, Мишук, Мищак, Мища. Форма Мищиш возникла как ласкательное или, наоборот, пренебрежительное (с суффиксом -ищ-, который может указывать на увеличение или иронию). То есть Мищишен — буквально «сын Мищиша», то есть потомок человека, которого в быту звали Мищиш.

Вторая, менее вероятная версия связывает фамилию не с именем, а с прозвищем Мищиш от диалектного глагола «мищить» (щуриться, прищуриваться). В некоторых южнорусских говорах так говорили о человеке с прищуром или о том, кто постоянно всматривается вдаль. Однако учитывая широкую распространённость производных от Михаила, именная версия выглядит убедительнее.

Географически фамилия тяготеет к Черниговской, Киевской и Полтавской областям Украины, а также к юго-западным областям России (Брянщина, Смоленщина). Встречается она нечасто — это не массовая фамилия, а скорее локальная, что говорит о том, что родоначальник жил в конкретном селе или хуторе, и фамилия не разошлась широко по стране. Сословно носители Мищишен, скорее всего, были крестьянами или казаками: в среде дворянства такие «простые» патронимы с суффиксом -ен не приживались.