Фамилия Мизгайло — редкий случай, когда основа не поддаётся однозначной расшифровке, и это делает её особенно интересной. В ней сразу слышен западнославянский или балтийский оттенок, и это не случайно: фамилия бытует в основном на западе Беларуси, в Литве и в приграничных районах Польши. Суффикс -айло (или -айла) характерен для литовских и белорусских фамилий, образованных от прозвищ, часто с экспрессивной, уменьшительной или пренебрежительной окраской. В белорусском языке суффикс -айла (-айло) встречается в прозвищах, обозначающих человека по характерному действию или свойству (ср. Кричайла, Лягайла). Так что перед нами типичная «прозвищная» модель, где основа — корень, а окончание — словообразовательный формант.

Корень «мизг-» — самый спорный элемент. Есть несколько версий, но ни одна не выглядит бесспорной. Первая: от глагола «мизга́ть» (или «мизга́ць» в белорусском, «мизгати» в украинском), что значит «мигать», «щуриться», «подмигивать». Человек с таким прозвищем мог быть подслеповатым, щуриться или иметь привычку часто моргать. Вторая версия связывает корень с литовским mizgėti — «мелькать», «мерещиться», что по смыслу близко к первой. Третья, более экзотическая: от диалектного «мизга» — грязь, слякоть (сравните с польским mizgać się — «пачкаться»). Тогда прозвище могло относиться к неряхе или человеку, работающему в грязи. Четвёртая, самая маловероятная, возводит фамилию к тюркскому «мызга» (кнут, плеть) — но для западнорусских земель это звучит натянуто.

Наиболее правдоподобной кажется версия с «мизгать» (мигать, щуриться). Она хорошо ложится на модель образования прозвищ по внешнему признаку или манере поведения, а суффикс -айло как раз часто прикреплялся к глагольным основам. К тому же в белорусских говорах слово «мізгаць» фиксируется, а фамилия Мизгайло встречается именно в тех местах, где это слово было в ходу. Таким образом, скорее всего, Мизгайло — это «тот, кто щурится» или «мигающий». Фамилия не дворянская и не книжная — она вышла из народной среды, из прозвища, которое дали в деревне. Сословно носители фамилии относились к крестьянам или мещанам, и в старых метрических книгах её можно найти в Виленской, Гродненской или Минской губерниях.