Фамилия Мизюлин происходит от прозвища, связанного с диалектным словом «мизюля». В южнорусских и украинских говорах так называли плаксу, размазню или нерешительного, вялого человека. Корень «миз-» родствен глаголам «мизгать» (плакать, хныкать) и «мизюрить» (смотреть прищурясь). Слово «мизюля» могло относиться и к человеку с близоруким, щурящимся взглядом. Таким образом, прозвище давали либо по особенности поведения, либо по внешности.

Фамилия образована по стандартной русской модели с суффиксом -ин, который присоединяется к основам на -а/-я. Мизюля → Мизюлин — буквально «сын Мизюли» или «потомок человека по прозвищу Мизюля». Суффикс -ин указывает на принадлежность, характерную для северных и центральных областей России. В южных регионах аналогичная фамилия могла бы звучать как Мизюленко или Мизюль.

Прозвище Мизюля фиксируется в исторических документах. В словаре древнерусских личных имен Н. Тупикова упоминается крестьянин Мизюля (конец XV века, Новгород). Связь с новгородскими землями неслучайна: именно там распространены слова с корнем «миз-». В псковских и тверских говорах «мизюля» означало еще и «кроха, малютка» — так могли назвать маленького или младшего ребенка.

Написание фамилии устойчиво, но встречается вариант Мизюлин с ударением на второй слог. Однокоренные фамилии — Мизюрев, Мизюков, Мизгирев — имеют ту же основу, но другие суффиксы. Родство с фамилией Мизюлин у них не прямое, а лишь лексическое: все они восходят к одному корню с разными оттенками значения.

Носители фамилии Мизюлин встречаются преимущественно в центральной России и Поволжье. Среди известных людей — военный деятель и автор книг по истории разведки Валерий Мизюлин, что не связано с исходным значением прозвища, но показывает, как фамилия обрела новую жизнь в XX веке.