Фамилия Мокрышев образована от прозвища Мокрыш — так в старину называли человека, связанного с сыростью, влагой. В словаре В. И. Даля «мокрый» означает «сырой, влажный, проникнутый или окаченный водою». Однако за этим простым корнем скрывается не одна, а две народные традиции имянаречения, и обе привязаны к церковному календарю.

Прозвище Мокрыш могли дать ребенку, родившемуся в день, который в народе звали Мокрым. Первый такой день — 11 мая, память священномученика Мокия. В народном календаре этот праздник так и называли — Мокий мокрый: считалось, что если утро на Мокия выпадет мокрым, то и лето будет дождливым. Второй — 19 июня, Маврикиев день, или Макринин день, названный по созвучию с именем святой Макрины. Дети, появившиеся на свет в эти даты, нередко получали прозвище Мокрыш — как напоминание о дне рождения и о погодной примете.

Впрочем, не исключено и более простое объяснение. Мокрышом могли окликнуть человека по характеру или внешности: того, кто легко плакал, промокал под дождем, работал у воды или жил в сырой низине. В ономастике такие прозвища от прилагательных — обычное дело: рядом с Мокрышевым стоят однокоренные фамилии Мокринский, Мокроусов, Мокеев, но последняя, строго говоря, восходит к имени Мокий, а не к слову «мокрый».

Суффикс -ыш в прозвище Мокрыш придает слову уменьшительно-ласкательный или ироничный оттенок, как в словах «крепыш», «малыш». А фамильный суффикс -ев указывает на принадлежность: Мокрышев буквально значит «сын Мокрыша», «из рода Мокрыша». Такая модель — прозвище на -ыш плюс притяжательный суффикс — встречается реже, чем простые фамилии на -ов, поэтому Мокрышев выделяется на фоне однокоренных Мокровых и Мокриных. Потомок человека по прозвищу Мокрыш со временем получил фамилию Мокрышев, и она закрепилась в роду.