Фамилия Молосеев — редкий пример, когда прозвище, лёгшее в основу, почти наверняка связано не с характером или внешностью человека, а с его ремеслом. Самая убедительная версия отталкивается от слова «молосья» — так в южных и западных говорах называли молочные продукты, сыворотку или остатки от перетапливания масла. Соответственно, Молосеем могли прозвать либо торговца молоком и творогом, либо человека, который делал сыр или топлёное масло. Суффикс -еев указывает на патронимическую форму: Молосеев буквально значит «сын Молосея». Форма на -еев, а не на -ов, возникает, когда основа оканчивается на -ей или -ай: в данном случае от прозвища Молосей.

Вторая, менее вероятная версия, выводит фамилию из греческого корня «молосс» (так называлась порода крупных сторожевых собак). Но эта гипотеза слаба: в русской среде прозвища по породам собак встречаются, но обычно они связаны с конкретным человеком («пёс Молосс»), а не с ремеслом, и фамилии от них образовывались бы скорее через -ов (Молоссов). Кроме того, слово «молосс» в значении «собака» было книжным и редким, а прозвище Молосей в крестьянской среде гораздо естественнее связать с молоком.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским областям: Курская, Воронежская, Ростовская губернии. Там диалектное «молосья» было в ходу, и там же традиционно занимались молочным животноводством. В центральных и северных регионах фамилия почти не встречается. Написание с двумя «с» — Молосеев, а не Молосеев — закрепилось в документах, хотя в устной речи возможна путаница с фамилией Молосов (от имени Молос, тоже редкого).

По сословной принадлежности Молосеевы — почти поголовно крестьяне и мещане. Дворянских родов с такой фамилией нет, в родословных книгах она не значится. Это обычная русская фамилия, образованная от прозвища по занятию: предок был молочником, сыроваром или просто торговал молоком на базаре.