Фамилия Монзоленко — редкая и неочевидная с точки зрения происхождения. Её суффикс -енко типичен для украинской и южнорусской традиции: так образовывали фамилии от личных имён, прозвищ или названий занятий. Основа «Монзол» — вот где главная загадка.

Скорее всего, в основе лежит прозвище Монзол. В украинских и польских говорах слово «монзол» или «мондзол» могло означать мозоль, нарост, шишку — в переносном смысле так могли назвать упрямого, «твёрдого» человека или того, кто много работал руками (откуда и мозоли). Есть и другая версия: от диалектного «монзол» — нечто тяжёлое, громоздкое, что давало прозвище медлительному или крупному человеку. Оба значения укладываются в логику народных имён: фамилии часто рождались из бытовых, порой нелестных, но точных характеристик.

Менее вероятна, но возможна связь с польским «mązol» (тот же корень, что и в русском «мозоль»), либо с немецким «Mansel» (человек из определённой местности или уменьшительное от имени Манфред), но в украинском суффиксе -енко такая основа выглядит чужеродно. Поэтому версия с восточнославянским прозвищем Монзол — основная.

Географически фамилия Монзоленко привязана к центральной Украине и югу России, где суффикс -енко массово вытеснил другие модели в XVII–XIX веках. Носители — скорее всего, потомки крестьян или казаков, получивших фамилию по прозвищу предка. В дворянских родословных эта фамилия не встречается, что тоже говорит о её «низовой» природе.

Словообразовательная модель проста: прозвище Монзол + патронимический суффикс -енко («сын Монзола»). Ударение, судя по аналогичным фамилиям (Коваленко, Бондаренко), падает на предпоследний слог — Монзоле́нко. В написании возможны варианты через «дз» (Мондзоленко), но в русской передаче закрепилось «з».