Фамилия Мухоедов происходит от прозвища Мухоед, а то, в свою очередь, от нарицательного «мухоед» — «утрата чего-либо от поедания мухами». Если отбросить словарную сухость, смысл прозвища проступает бытовой и нелестный: так могли назвать неопрятного человека, у которого пропадали продукты из-за того, что в доме развелось много мух. Потомок такого человека со временем получал фамилию Мухоедов — по типичной русской модели «чей будешь?», то есть сын Мухоеда.

Словообразовательная схема здесь простая и прозрачная: основа «мухоед» плюс патронимический суффикс -ов, указывающий на принадлежность роду. Такая модель — одна из самых массовых в русских фамилиях, но сама основа редкая и колоритная. Любопытно, что в природе существует птица мухоед, однако вряд ли прозвище связано с ней: для деревенского прозвища куда естественнее отталкиваться от житейской неурядицы, чем от орнитологии.

Показательно сравнение с однокоренными фамилиями — Мухин, Мухомедов, Мухоедов. Первая образована от прозвища или имени Муха, вторая — искажённое Магомедов, а вот Мухоедов стоит особняком: его основа не имя и не животное, а именно процесс порчи. Это редкий случай, когда в фамилии закрепилось не качество человека, а его небрежное отношение к хозяйству.

Сословной привязки у фамилии нет: прозвище Мухоед могло возникнуть в крестьянской, мещанской или купеческой среде, где держали съестные припасы и знали цену потерянному от мух добру. Географически фамилия встречается разрозненно, без ярко выраженного регионального гнезда, что типично для прозвищных фамилий, возникших независимо в разных местах.

Точных сведений о знаменитых носителях фамилии в открытых источниках нет, и это не умаляет её исторической ценности: такие фамилии — живые свидетели повседневного уклада, где наблюдательность соседей превращала мелкий бытовой недостаток в прозвище, а прозвище — в родовое имя.