Фамилия Мухоненко — яркий пример украинской модели фамилий на -енко, которая в XVII–XVIII веках распространилась по всей Левобережной и Слободской Украине. Суффикс -енко исторически означал «маленький», «сын» или «ученик»: Мухоненко буквально — «сын Мухоны» или «маленький Мухона».

Основа фамилии — прозвище Мухона. В украинских и южнорусских говорах «мухой» называли не только насекомое, но и человека суетливого, неугомонного, надоедливого, а также того, кто постоянно «вьётся» рядом. В переносном смысле «муха» могла обозначать и человека невысокого роста или быстрого в движениях. Вариант Мухона — это, скорее всего, экспрессивная форма от «муха» с суффиксом -он(а), характерным для украинских прозвищ (ср. Хома — Хомона, Гриць — Грицьона). Прозвище могло закрепиться за человеком, который, например, досаждал окружающим мелочными просьбами или, наоборот, обладал лёгкостью и подвижностью.

Другая версия, менее вероятная, связывает основу с диалектным словом «мухоня» — так в некоторых регионах называли вид гриба (дождевик) или мучнистую росу на растениях. Но в качестве личного прозвища такое значение встречается редко.

Географически фамилия Мухоненко наиболее плотно представлена в центральных и восточных областях Украины: Черкасской, Полтавской, Харьковской, Днепропетровской. В России она встречается в приграничных районах и среди потомков переселенцев с Украины. По сословной принадлежности носители фамилии почти наверняка происходили из казачества или крестьян — именно в этих средах модель на -енко была основной формой фамильного именования.

Однокоренные фамилии — Мухин, Мухинский, Муховатый, Муха — показывают, что прозвище «Муха» было распространено по всему восточнославянскому ареалу, но именно украинская форма Мухоненко доносит до нас не только имя предка, но и его региональную принадлежность.