Фамилия Мухонько звучит на южнорусский и украинский лад — и не случайно. Её основа — прозвище Мухонька, а суффикс -ко типичен для фамилий, сложившихся на территории современной Украины, Беларуси и южных областей России. Такие фамилии часто фиксировались как патронимы: Мухонько могло означать «сын или потомок Мухоньки».

Само слово «мухонька» в народных говорах — уменьшительное от «муха». Прозвище Муха, Мухач или Мухонька давали человеку по разным причинам. Самая очевидная — за назойливость, суетливость или неспособность усидеть на месте. Но в некоторых диалектах «мухой» называли мелкого, юркого или невысокого человека. Есть и другая версия: в прошлом существовало нецерковное имя Муха, которое родители могли дать ребёнку как оберег от сглаза или болезней — считалось, что «мушиное» имя сделает его незаметным для злых сил.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Мухин, Мухачёв, Мухоедов — показывает, что Мухонько стоит особняком. Суффикс -к- (в расширенной форме -оньк-) здесь не просто уменьшительный, а скорее ласкательный или даже ироничный. Такая модель характерна для украинской фамильной системы: ср. Голубонько, Хромонько. Это указывает, что предок носителя фамилии был человеком, к которому относились с добродушной усмешкой, — возможно, невысоким, вертлявым или надоедливым, но не злым.

География фамилии подтверждает её происхождение. Мухонько встречается преимущественно в Сумской, Полтавской, Черниговской областях Украины, а также на Кубани и в Ростовской области — там, где оседали переселенцы с юга Российской империи. В центральных и северных регионах России фамилия редка.

Точных сведений о сословной принадлежности Мухонько нет, но суффикс -ко и прозвищная основа говорят о крестьянском или казачьем корне. Фамилия не дворянская, не искусственная — она сложилась в живой среде, где человека называли по его внешности или повадкам, и это имя закрепилось за его потомками.