Фамилия Мухонкина — женская форма фамилии Мухонкин, и её разбор стоит начать с суффикса. Модель образования здесь редкая: основа заканчивается на -онк-, что сразу выбивается из массовых патронимических суффиксов -ов и -ин. В русской ономастике суффикс -онк- (с вариантом -енк-) чаще встречается в украинских фамилиях и указывает на уменьшительность или принадлежность к роду по отцу: Мухонко — это, скорее всего, прозвище или уменьшительное имя. То есть Мухонкин — «сын Мухонка», а Мухонкина — «дочь (жена) Мухонкина».

Корень — мух-. Самое прямое значение — насекомое муха. Однако в русских говорах у слова «муха» были переносные смыслы: так могли назвать суетливого, назойливого или мелкого человека. В. И. Даль фиксирует «мухой» и бойкого, пронырливого малого. Но есть и другая версия: в некоторых регионах «мухоня» или «мухонка» — это вид рыбы (уклейка) или даже мелкая птица. Если прозвище дали рыбаку или птицелову, фамилия получает профессиональный оттенок, хотя это менее вероятно, чем прозвище по характеру.

Географически фамилия тяготеет к центральным и северным областям России: встречается в архивах Вологодской, Костромской, Нижегородской губерний. Именно там суффикс -онк- в русских фамилиях встречается как реликт древнего окончания, а не как украинизм. В переписных книгах XVII века можно найти крестьян и посадских людей с прозвищем Муха, а Мухонко — его естественное уменьшительное.

Сословная принадлежность Мухонкиных, судя по сохранившимся записям, — в основном крестьяне и мещане. Дворянских родов с такой фамилией в «Бархатной книге» или «Общем гербовнике» нет. Это рядовая, но не тривиальная фамилия: она сохранила архаичную словообразовательную модель, которая в центральной России почти исчезла к XIX веку, вытесненная стандартными -ов и -ин.