Фамилия Мухотденов — редкий случай, когда корень слова почти прозрачен, а значение упирается в неожиданный поворот. Первое, что бросается в глаза: основа «мухот» вызывает ассоциации с «мухой» и «мутить». Однако прямой связи с насекомым здесь, скорее всего, нет. В русских говорах, особенно на севере и в Сибири, глагол «мухотенить» (или «мухотдить») означал «делать что-то небрежно, кое-как», «халтурить», а также «обманывать, плутовать». Отсюда прозвище Мухотдень — человек, который работает спустя рукава или склонен к мелкому мошенничеству. Фамилия образована по стандартной патронимической модели: Мухотден + -ов, то есть «сын Мухотденя».

Суффикс -ов указывает на русское происхождение, но сама основа — диалектная, не общеупотребительная. В центральных областях России фамилия почти не встречается; её ареал — преимущественно Поволжье и Урал, где фиксировались прозвища с корнем «мухот-». В словаре русских фамилий Б. Унбегауна подобные примеры не приводятся, но в региональных ономастиконах (например, в работах В. Никонова по вологодским и пермским фамилиям) встречаются аналоги: Мухотенков, Мухотырев. Мухотденов — более редкий вариант, сохранивший архаичную форму прозвища.

Вторая версия, менее правдоподобная, связывает фамилию с тюркским корнем «мухут» или «мухди» (сравните с татарским «мөхетдин» — «верующий»). Но окончание -ов в таком случае выглядело бы как Мухутдинов, а не Мухотденов. Скорее всего, перед нами чисто русское диалектное прозвище, которое со временем потеряло связь с исходным значением и стало фамилией. Носитель фамилии мог быть потомком крестьянина или ремесленника, которого в деревне называли не по имени, а по манере работы — не самой уважаемой, но запоминающейся.