Фамилия Мухрыгин — один из тех случаев, когда внешне простая основа таит в себе сразу несколько возможных объяснений. Самое очевидное, что приходит на ум, — связь с диалектным словом «мухрыга». В русских говорах, особенно северных и сибирских, так называли неопрятного, неряшливого человека, замухрышку. Прозвище Мухрыга могли дать тому, кто ходил нечисто, не следил за собой или одеждой. Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей сын?» — Мухрыгин, то есть потомок человека с таким прозвищем.

Однако есть и вторая, менее очевидная версия, которую стоит рассмотреть. В некоторых говорах «мухрыга» означало не только неряху, но и человека с хитрым, себе на уме характером, «мухроватого». Слово могло быть родственным глаголу «мухрить» — хитрить, обманывать, плутовать. В этом случае прозвище Мухрыга носило бы не столько бытовую, сколько характерологическую оценку: так могли прозвать пронырливого или нечистого на руку человека.

Третья версия — фонетическая. Фамилия могла возникнуть от канонического имени Моисей или его производных (Мосей, Моська, Муся). В некоторых говорах «мухрыга» или «мухра» — это искажённое, народное «Моисейка». Такое переосмысление имени в прозвище — обычное дело в русской ономастике. Если принять эту версию, то Мухрыгин — это потомок Моисея, чьё имя в быту превратилось в презрительное или шутливое прозвище.

Фамилия редкая, встречается в основном на севере европейской части России (Вологодская, Архангельская области) и в Сибири, куда переселенцы принесли северные говоры. Сословно Мухрыгины, скорее всего, были крестьянами или посадскими людьми: прозвища с отрицательной бытовой окраской редко закреплялись за духовенством или дворянством. Написание фамилии устойчивое, без вариантов (Мухрыгин, а не Мухрыгинн), что говорит о её относительно позднем оформлении — в XVIII–XIX веках, когда фамилии уже фиксировались документально.