Фамилия Мусамба — редкий случай для русского ономастикона. Она не вписывается в привычные модели с суффиксами -ов, -ин или -ский, а значит, её корни лежат за пределами славянского мира. Скорее всего, перед нами фамилия, принесённая в русскоязычную среду миграцией, и её происхождение стоит искать в языках Африки или Ближнего Востока.

Наиболее вероятная версия ведёт к арабскому имени Муса (Моисей) с добавлением африканского суффикса или второй части. В языках банту (особенно суахили) «мба» может означать «дом» или «строение», а «самба» — распространённое имя и элемент топонимов в Танзании, Кении, Мозамбике. Таким образом, Мусамба могло быть прозвищем или личным именем со значением «Муса из дома Самба» или «Муса из Самбы» — по названию местности или клана. Встречается фамилия и у народов конго, где «мусамба» означает «спорщик» или «тот, кто любит пререкаться» — такое прозвище могло закрепиться за человеком с непростым характером.

В русском контексте фамилия могла появиться через советские образовательные программы для студентов из Африки, через трудовую миграцию или через смешанные браки. Поскольку фамилия не склоняется по падежам в мужском роде (Мусамба приехал, говорю с Мусамбой), она ведёт себя как типичная несклоняемая фамилия иноязычного происхождения. Из-за редкости и отсутствия письменной фиксации в дореволюционных источниках точное значение установить сложно, но африканский след — самый убедительный.