Фамилия Мужжухин — редкая и с трудно узнаваемой основой. Если отбросить типичный русский фамильный суффикс -ин, остаётся корень «Мужжух-». В нём слышится что-то связанное со словом «муж», но двойное «жж» указывает на более сложное происхождение.

Скорее всего, в основе лежит прозвище Мужжуха. Такая форма могла возникнуть от глагола «мужжать» или «мужжать» в диалектном значении «становиться мужчиной, возмужать» (ср. «мужать»). В русских говорах, особенно северных и сибирских, удвоение согласных и суффикс -ух- (-юх-) часто придавали слову оттенок грубоватости или просторечия: «мужичина» — «мужжуха». Прозвище могли дать рослому, крепкому парню, который рано вошёл в мужскую силу, или, наоборот, с иронией — недорослю, который пытался казаться взрослее.

Другая, менее вероятная версия связывает фамилию с тюркским или монгольским словом «муж» (в значении «железо», «сталь») или «мужу» (сила, мощь), но двойное «ж» и типично русский суффикс -ин говорят в пользу славянской основы. Фамилия явно крестьянская по происхождению: суффикс -ин указывает на принадлежность к роду конкретного человека (чей? — Мужжухин сын). Географически фамилия встречается разрозненно, чаще в Волго-Вятском регионе и на Урале, что косвенно подтверждает её диалектный характер.

Однокоренных фамилий в русском языке немного: Мужжин, Мужжуков (если от тюркского корня). Фамилия Мужжухин не попала в списки дворянских родов и не фиксируется в дореволюционных справочниках знати — это фамилия простого человека, за которой стоит живое, возможно, даже шутливое прозвище, данное предку за его стать или характер.