Фамилия Мажухин образована от прозвища Мажуха, и её значение напрямую зависит от того, какой именно смысл вкладывался в это слово в момент возникновения. Самая обоснованная версия связывает прозвище с украинским словом «мажа» — так называли большую чумацкую телегу на четырёх колёсах, которую тянули волы. Чумаки на Руси и в Малороссии занимались извозом: везли с юга соль и рыбу, а обратно — хлеб. Если человек получил прозвище Мажуха, скорее всего, он сам промышлял этим ремеслом или как-то иначе был связан с обозным делом. Суффикс -ух- в прозвище указывает на признак по действию или предмету, то есть Мажуха — буквально «человек при маже» или «тот, кто на маже».

Есть и менее очевидная версия — от белорусского глагола «мажнець», то есть «богатеть». В этом случае прозвище Мажуха могло закрепиться за зажиточным, состоятельным крестьянином. Такое объяснение реже встречается в ономастике, но лингвистически оно допустимо: основа «маж-» в славянских говорах могла означать «крупный», «обильный».

Третья версия, встречающаяся в любительских толкованиях, — связь с прилагательным «малый» или «низкий». Она выглядит натянутой, так как фонетически «маж-» и «мал-» расходятся, и для неё нет надёжных диалектных подтверждений. Скорее всего, её притянули ради объяснения, не опираясь на реальные говоры.

По модели образования фамилия Мажухин — типичная русская патронимическая фамилия на -ин, указывающая на принадлежность: «чей?» — Мажухин, то есть сын или потомок Мажухи. Географически фамилия тяготеет к южнорусским и украинским областям, что косвенно подтверждает версию о чумацком происхождении: именно там был развит воловый извоз.