Фамилия Мякисева — женская форма фамилии Мякисев, и её происхождение связано с прозвищем или именем, которое в основе лежит за пределами очевидных словарных значений. Если смотреть на корень «мяк-», первая мысль — прилагательное «мягкий» (в старом написании «мяккый»). Но здесь суффикс -ис- указывает на иную модель: это не прямое прилагательное, а скорее прозвище от глагола или существительного с уменьшительным или уничижительным оттенком.

Вероятнее всего, основа — слово «мякиш» (мягкая часть хлеба, внутренность буханки). В русских говорах «мякиш» могло стать прозвищем для человека мягкотелого, нерешительного или, наоборот, для того, кто пёк хлеб и торговал им. Суффикс -ис- в фамилиях встречается реже, чем -их- или -ин-, но он характерен для прозвищ, которые закрепились в форме притяжательного прилагательного: Мякисев — «чей?» — сын Мякиса. Само имя или прозвище Мякис могло образоваться от «мякиш» через усечение: Мякиш → Мякис (как, например, Прокофий → Прокис).

Менее правдоподобная версия — связь с диалектным «мякать» (мямлить, говорить невнятно). В этом случае Мякиса прозвали бы за нечёткую речь, но фонетически форма «Мякис» от глагола «мякать» менее естественна, чем от существительного «мякиш».

Фамилия Мякисев (и Мякисева) географически тяготеет к северным и центральным областям России — Вологодской, Костромской, Кировской. В этих краях слово «мякиш» в значении «хлебная мякоть» было обиходным, а прозвища по еде и её свойствам — частым явлением. В писцовых книгах XVI–XVII веков встречаются крестьяне с прозвищем Мякиш, а фамилия Мякисев — её более поздняя патронимическая форма, закрепившаяся уже после отмены крепостного права при массовой паспортизации.

Сравните с однокоренными фамилиями: Мякишев (от «мякиш» с суффиксом -ев), Мягков (от «мягкий»), Мякин (от «мякина» — отходы при обмолоте). Мякисев стоит особняком: редкий суффикс -ис- и твёрдая основа на «с» делают его скорее исключением, чем правилом, что говорит о локальном, возможно, даже односельском происхождении.