Фамилия Мылтышева — женская форма фамилии Мылтышев. В русской традиции такие фамилии образовывались без изменения основы: к мужскому варианту просто добавляли окончание -а, указывающее на принадлежность женщине (жене или дочери). Поэтому ключ к пониманию фамилии — в разборе её мужского варианта.

Основа «Мылтыш» для русского уха звучит непривычно. Здесь нет очевидного корня, связанного с мылом или мытьём, как может показаться на первый взгляд. Скорее всего, перед нами прозвище, образованное от диалектного слова. В говорах русского Севера и Урала словом «мылтыш» называли небольшой камешек, гальку, а также — переносно — невысокого, коренастого человека. В этом случае фамилия Мылтышев — «сын Мылтыша», то есть человек, чей предок получил прозвище за внешность или, возможно, за твёрдость характера (как камень).

Суффикс -ев указывает на притяжательное значение (чей? — Мылтышев). По модели образования фамилия относится к самому массовому типу русских фамилий, но с редкой основой. Если Мылтышевы — потомки одного человека по прозвищу Мылтыш, то географически фамилия должна была возникнуть там, где это слово бытовало: вероятнее всего, в архангельских, вятских или пермских землях. Встречаемость фамилии невысока, что подтверждает её локальное происхождение.

Версия о происхождении от тюркского корня (например, от слова «мылтык» — ружьё) менее вероятна для фамилии с суффиксом -ев, характерным для русской среды. Тюркские фамилии чаще оформлялись суффиксами -ов или вовсе без них. Скорее всего, Мылтышевы — это русские крестьяне или посадские люди, получившие фамилию по прозвищу, данному за характерную внешность или манеру поведения.