Фамилия Мышегреб — редкий пример русского прозвища, которое описывает не человека, а его занятие. В отличие от распространённых ремесленных фамилий (Кузнецов, Плотников), эта образована от глагольной основы «грести» в значении «сгребать, собирать» и существительного «мышь». Перед нами не профессия в современном смысле, а прозвище, данное человеку, чья работа была связана с истреблением грызунов. В крестьянском быту мыши наносили серьёзный урон запасам зерна, сена и тканям, поэтому мышегреб — не просто ловец, а тот, кто «гребёт», то есть выметает, вычищает мышей из амбаров, погребов и жилых помещений.

Суффикса в фамилии нет: она состоит из чистого прозвища Мышегреб, которое перешло в фамилию без изменений. Это так называемая «прозвищная» фамилия, характерная для северных и центральных регионов России, где прозвища часто закреплялись в документах в исходной форме. Встречается она редко, в основном в старых переписях Новгородской и Вологодской губерний, а также в Сибири, куда переселенцы приносили свои прозвища. В словаре Б. Унбегауна «Русские фамилии» подобные модели (Гребешок, Гребенщиков) разбираются, но Мышегреб — единичный случай, не попавший в основные своды.

Другая, менее вероятная версия, — ироническое прозвище для человека, который «гребёт» (то есть тащит, крадёт) по мелочам, как мышь. Однако в русском языке глагол «грести» в значении «воровать» фиксируется поздно и в основном в диалектах, тогда как прямое значение «сгребать, очищать» древнее и прозрачнее для прозвища. Возможно, в основе лежит ироническое сравнение с мышью: быстрого, юркого человека, который «гребёт» под себя, могли прозвать Мышегребом, но тогда прозвище скорее звучало бы как Мышелов или Мышатник.

По сословной принадлежности носители фамилии, скорее всего, относились к государственным или помещичьим крестьянам. Дворянских родов Мышегребов не зафиксировано, а духовенство избегало таких бытовых прозвищ. В XIX веке фамилия могла встречаться у однодворцев — потомков служилых людей, осевших на южных границах, где борьба с грызунами была насущным делом. Сегодня фамилия почти исчезла: в современных телефонных справочниках и базах данных она встречается единично, в основном в Вологодской и Костромской областях.