Фамилия Настюшкин — яркий пример того, как русская фамилия может быть образована не напрямую от полного имени, а от его ласкательной или уменьшительной формы. В основе лежит женское имя Настя, которое, в свою очередь, является сокращением от Анастасия (греч. «воскресшая»). Суффикс -юшк- в имени Настюшка — один из самых нежных в русском языке, он передаёт ласковое, домашнее отношение. От этого имени через суффикс принадлежности -ин и появилась фамилия: Настюшкин буквально означает «чей?» — сын, потомок или человек из семьи Настюшки.

Здесь стоит обратить внимание на редкую словообразовательную модель. Большинство фамилий на -ин образовано от основ, оканчивающихся на -а/-я (Пушкин, Ильин). Но в фамилии Настюшкин суффикс -ин присоединён не к краткой основе «Наст-», а к полной ласкательной форме «Настюшк-». Такое встречается нечасто: обычно от имён на -ушка/-юшка фамилии образовывали через суффикс -ов (Настюшков). Вариант Настюшкин — более архаичный и прямой, он указывает, что прозвище или домашнее имя Настюшка было устойчивым и передавалось в роду как личное именование, а не просто как случайное обращение.

По географии фамилия тяготеет к центральным и северным областям России, где были сильны традиции патронимических фамилий на -ин. В южнорусских и украинских землях скорее закрепился бы вариант Настюшков. Социальный контекст тоже прозрачен: фамилия явно крестьянская или мещанская. Дворянские роды редко образовывали фамилии от уменьшительных форм — им было свойственно брать за основу полное имя (Анастасьев) или географическое название.

В ономастических словарях фамилия Настюшкин не описана как широко распространённая, но её корень легко читается. Спорных версий здесь практически нет: основа очевидна, а суффикс -ин однозначно указывает на происхождение от женского имени. Единственное, что можно обсуждать, — не было ли у предка прозвища Настюшка, данного по матери или бабушке, что в русской традиции случалось, но реже, чем именование по отцу. Однако в данном случае имя Анастасия было настолько популярно, что фамилия почти наверняка пошла от женщины, которую в семье звали ласково Настюшей.