Фамилия Настюшкина отвечает на вопрос «чей?» и образована от женского имени Настюшка — ласковой народной формы канонического имени Анастасия. Такая модель с суффиксом -ин типична для фамилий, которые в старину давали по матери: если главу семьи звали Настюшкой, то её детей и домочадцев могли записать как Настюшкины. Это не родовая фамилия в современном смысле, а отчество-прозвание, закрепившееся за потомками.

Само имя Анастасия пришло на Русь вместе с христианством и в переводе с греческого означает «воскресшая». Покровительницей имени считают преподобную Анастасию Патрикию Александрийскую, пустынницу. Её история необычна: знатная константинопольская вдова, пользовавшаяся уважением императора Юстиниана (527–565), тайно покинула мир и основала монастырь близ Александрии. Когда овдовевший император решил разыскать её, чтобы жениться, она по благословению аввы Даниила скрылась в отдалённой пещере под видом евнуха и прожила в строгом затворе 28 лет. Тайну её раскрыли только после смерти. Мощи святой в 1200 году перенесли в Константинополь. На Руси Анастасию почитали как покровительницу беременных, ей молились при родах — это делало имя особенно распространённым среди женщин разных сословий.

Самая известная носительница имени в русской истории — Анастасия Романовна (?–1559), первая жена Ивана Грозного из рода Захарьиных-Юрьиных, позже ставших Романовыми. Летопись называет её «предобрая Анастасия», которая «наставляла и приводила Иоанна на всякие добродетели». Царь, по свидетельствам, был искренне привязан к ней до самой её смерти.

Именины Анастасии приходятся на 23 (10) марта, в день памяти преподобной Анастасии Патрикии.

Фамилии на -ин по женским именам встречаются реже, чем по мужским, поэтому Настюшкина выделяется на фоне типовых Настасьиных или Анастасиевых. Точное место и время возникновения конкретного рода Настюшкиных без генеалогических изысканий назвать нельзя: фамилии закреплялись постепенно, и в разных регионах одно и то же прозвание могло появиться независимо. Но основа ясна: предки носительницы фамилии, скорее всего, происходили от женщины по имени Настюшка, которую в семье или округе знали под этим тёплым именем.