Фамилия Незнаико звучит необычно и сразу привлекает внимание. Её основа — глагол «не знать», а конкретнее — прозвище Незнайка, которое в старину давали человеку нелюбопытному, неосведомлённому или, напротив, прикидывающемуся простаком. В отличие от сказочного персонажа, реальный Незнайка мог быть хитрецом, скрывающим свои знания. Фамилия образована с помощью суффикса -к-, характерного для украинских и белорусских прозвищ, а затем к ней добавился типичный для этих земель фамильный суффикс -о. Таким образом, Незнаико — это «сын Незнайки» или просто потомок человека с таким прозвищем.

Модель образования указывает на южнорусское или украинское происхождение. В русских говорах чаще встречалась бы форма Незнайкин, а окончание -ко — верный признак того, что фамилия сложилась на территории современной Украины или в южных регионах России, где такие суффиксы были нормой. Встречается также вариант написания Незнайко, но форма Незнаико с «и» — не ошибка, а диалектное или бытовое произношение, закрепившееся в документах.

В ономастических трудах фамилия не относится к числу широко распространённых. Её можно найти в списках жителей Черниговской, Полтавской и Харьковской губерний, а также среди казаков. Прозвище Незнайка фиксируется в документах XVII века: так могли называть не только невежду, но и человека, который на допросе или при сборе налогов отмалчивался, отговариваясь незнанием. Фамилия Незнаико — редкий пример того, как бытовое, чуть насмешливое прозвище закрепилось в официальном родовом имени и сохранилось до наших дней.