Фамилия Никипольский — один из тех случаев, когда географическое название в основе почти очевидно, но точное место приходится искать. Формант -ский (с ударением на втором слоге) указывает на дворянскую или польско-шляхетскую модель образования: так называемые «топонимические» фамилии давали по названию поместья, города или местечка, которым владел предок или откуда он был родом. В русской среде такие фамилии закрепились за духовенством, реже — за выходцами из западных губерний.

Основа «Никиполь» — это, скорее всего, искажённое или народное произношение названия «Никополь». В украинском и белорусском говорах «и» на месте «о» в начале слова встречается часто, ср. «Иван» вместо «Ван». Никополь — известный город на Днепре, основанный в XVII веке как запорожское поселение. Однако фамилия Никипольский могла возникнуть и от названия деревни Никополь или Никиполь, которые встречались на территории современной Украины и Беларуси. Точную локацию без генеалогического поиска не установить, но ареал фамилии тяготеет к юго-западу России и Украине.

Версия, что в основе лежит греческое имя Никифор (от «никэ» — победа и «ферейн» — нести), менее вероятна: тогда бы фамилия звучала как Никифоровский или Никипоровский. Форма «Никиполь» жёстко привязана к топониму, а не к личному имени. Прозвище «Никиполь» как имя не зафиксировано.

Сословно фамилия могла принадлежать как потомкам священников (семинарские фамилии часто образовывали по названиям сёл), так и мелкопоместной шляхте, если предок владел хутором с таким названием. В XIX веке Никипольские встречаются среди мещан и купцов в южных губерниях. Однозначного ответа, кем был первый носитель, нет — только архивный поиск по конкретной ветви покажет, шёл ли род от попа, шляхтича или казака.