Фамилия Нисенгольцев — редкий случай, когда основа ясна, а суффикс говорит о социальном статусе предка больше, чем само прозвище. В её основе лежит немецкая или еврейская фамилия Нисенгольц, которая, в свою очередь, образована от двух корней: «Нисен» (вариант имени Ниссан, восходящего к еврейскому месяцу нисан, или же от немецкого Nissen — «гнездо», в переносном смысле «родной дом») и «гольц» (нем. Holz — «дерево, лес»). Буквально Нисенгольц — это либо «дерево Ниссана» (возможно, прозвище плотника или лесоторговца с таким именем), либо «родное дерево», то есть человек, живший у заметного дерева или в лесной местности.

Однако ключевая особенность — суффикс «-ев» в окончании Нисенгольцев. В русской ономастике фамилии на «-ев» образуются от основ на мягкий согласный или на «-ц», но здесь мы видим нечто иное: фамилия явно русифицированная. Обычно такую форму получали, когда в семье был глава с нерусской фамилией, а его потомков записывали по отчеству: «чей? — Нисенгольцев», то есть сын Нисенгольца. Это указывает на то, что предок носителя фамилии был иностранцем (вероятно, немецким колонистом или еврейским ремесленником), который обрусел, а его дети и внуки уже получили русское патронимическое окончание.

Географически фамилия Нисенгольцев почти наверняка связана с югом России или Поволжьем, где в XVIII–XIX веках селились немецкие колонисты. Встречаются документальные упоминания о носителях фамилии Нисенгольц (без русского суффикса) среди меннонитов Таврической губернии. Если же корень еврейский, то фамилия могла возникнуть в черте оседлости, где еврейские ремесленники получали фамилии по профессии или месту жительства, а затем, при переселении вглубь России, их дети записывались уже как Нисенгольцевы.

Интересно, что в самой фамилии сохранился редкий для русских фамилий мягкий «ль» перед «ц», что выдает иноязычное происхождение: в русском языке такое сочетание встречается редко. Таким образом, Нисенгольцев — это не просто «сын плотника», а «сын немца (или еврея) по фамилии Нисенгольц», причём этот предок, скорее всего, был человеком мастеровым: плотником, столяром или лесоторговцем, если верить второй части прозвища.