Фамилия Низнайко — яркий пример украинской модели фамилий, образованных от прозвищ с отрицанием. Её основа — глагольная форма «не знай» (не знай, не ведай), к которой добавили характерный украинский суффикс -к- и окончание -о. Такие прозвища давали людям с определённым складом характера: либо простодушному, наивному человеку, который якобы «ничего не знает», либо, наоборот, хитрому, прикидывающемуся незнающим. В украинской ономастике это распространённый тип: ср. Нетудыхата, Непийвода, Недайборщ.

Суффикс -к- в фамилии Низнайко указывает на её происхождение на территории современной Украины. В русском языке такие фамилии обычно заканчивались бы на -ов (Незнаев), а украинская модель с -ко (Низнайко) — одна из самых массовых в этой языковой среде. Начальное «ни-» вместо «не-» (Низнайко, а не Незнайко) — это результат фонетического процесса: в украинском языке под ударением «е» переходит в «и», поэтому «не знай» звучало как «ні знай», что на письме передавалось через «ни».

Прозвище Низнайко могло закрепиться за человеком, который в глазах окружающих был простаком, не интересующимся новостями или делами общины. Однако в крестьянской среде такие прозвища часто носили иронический характер: их давали людям, которые как раз всё знали, но умело скрывали это. В любом случае, носитель фамилии Низнайко — потомок человека, получившего меткое бытовое прозвище, которое со временем стало наследственным именем рода.

Фамилия встречается преимущественно в западных и центральных областях Украины, а также среди украинской диаспоры. В России она редка и обычно указывает на украинские корни предков. Сословной принадлежности у фамилии нет: её могли носить и казаки, и крестьяне, и мещане, поскольку прозвищная основа не привязана к социальному статусу. Сравнение с однокоренными фамилиями (Незнамов, Незнаев, Незнакомов) показывает, что Низнайко — самая «живая» по словообразованию, сохранившая прямую связь с глаголом и отрицанием, без перехода в отчество на -ов.