Фамилия Опонасенко — яркий пример украинской фамилии, образованной по продуктивной модели на -енко. Суффикс -енко, характерный для Поднепровья и Левобережной Украины, изначально означал «маленький» или «сын» (как русское -ович). Таким образом, Опонасенко — это «сын Опонаса».

В основе фамилии лежит разговорная форма канонического имени Афанасий. В украинской народной традиции имя Афанасий (греч. Athanasios — «бессмертный») преобразовалось в Опанас, а затем — в Опонас. Смена начальной гласной А на О — типичный фонетический процесс для многих украинских говоров (так называемое «оканье» в безударной позиции). Фамилия фиксирует именно это произношение: не Опанасенко, а Опонасенко.

Географически фамилия тяготеет к центральным и восточным областям Украины. Вероятнее всего, предком носителя фамилии был человек по имени Опонас — крестьянин, казак или мещанин, которого в документах записали по отчеству. Сословной привязки у фамилии нет: модель на -енко была одинаково распространена и среди казацкой старшины, и среди простых селян.

В русском языке фамилия не склоняется, если принадлежит женщине, и склоняется по падежам, если принадлежит мужчине (Опонасенко, Опонасенко, Опонасенко). В украинском языке она склоняется в обоих родах. Встречаются варианты написания с одной «н» (Опанасенко) или с буквой «а» в корне (Апонасенко), но форма Опонасенко — самая точная в передаче диалектного произношения.